揭開細(xì)胞“逆生長(zhǎng)”的奧秘

鄧宏魁教授（右一）在指導(dǎo)學(xué)生做實(shí)驗(yàn)。謝正賽 攝

　　返老還童，是人類流傳已久的“神話”。一代代科學(xué)家試圖找到人類基因的密碼，逆轉(zhuǎn)生命時(shí)鐘。

　　圍繞這一目標(biāo)，近30年來，科學(xué)家們探索出了三種技術(shù)路線，能讓發(fā)育成熟的細(xì)胞重新回到原始狀態(tài)，成為多能干細(xì)胞。第一種是基于體細(xì)胞核移植技術(shù)的克隆，第二種是基于轉(zhuǎn)錄因子的重編程策略，這兩種技術(shù)路線的研究成果均已獲得諾貝爾獎(jiǎng)。而第三種，則是北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、昌平實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)銜科學(xué)家鄧宏魁首創(chuàng)的化學(xué)重編程技術(shù)。

　　“希望化學(xué)重編程的細(xì)胞療法可以走到傳統(tǒng)藥物無法到達(dá)的地方，我和我的團(tuán)隊(duì)會(huì)繼續(xù)努力，希望我們的工作有助于人類健康，為未來醫(yī)學(xué)作出我們的貢獻(xiàn)。”在11月3日舉行的2024年未來科學(xué)大獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上，獲頒“生命科學(xué)獎(jiǎng)”的鄧宏魁發(fā)表感言。

　　像“魔術(shù)師”一般，鄧宏魁的研究致力于逆轉(zhuǎn)衰老的細(xì)胞，移植替代損傷病變的組織或者器官，有望使未來人類健康、生命邊界得到拓展。

　　科學(xué)最大的魅力，就是做一件未曾實(shí)現(xiàn)的事

　　何為細(xì)胞重編程？鄧宏魁以計(jì)算機(jī)的硬件和軟件打比方?！叭梭w基因組相當(dāng)于硬件，人體內(nèi)細(xì)胞命運(yùn)的控制相當(dāng)于軟件。細(xì)胞重編程相當(dāng)于不改變基因，讓已經(jīng)發(fā)育成熟的細(xì)胞重新回到原始狀態(tài)，就像把細(xì)胞格式化?！编嚭昕f。

　　時(shí)光回溯到1996年，克隆羊多利的誕生轟動(dòng)全球。彼時(shí)，鄧宏魁正在國(guó)外從事免疫學(xué)和病毒學(xué)相關(guān)的博士后工作。這則新聞讓他感知到細(xì)胞重編程技術(shù)在未來醫(yī)學(xué)上的廣闊應(yīng)用前景。于是，他決定走進(jìn)再生醫(yī)學(xué)的科研新賽道。

　　2001年，鄧宏魁入職北大開啟多能干細(xì)胞研究?！爱?dāng)時(shí)近乎‘白手起家’。沒有空間，就臨時(shí)在一個(gè)倉庫里搭建實(shí)驗(yàn)室；沒有網(wǎng)線，就自己去拉。”鄧宏魁回憶道。

　　克服重重困難，2013年，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了化學(xué)重編程技術(shù)，不依賴細(xì)胞內(nèi)源物質(zhì)，僅使用外源性化學(xué)小分子就可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)，將小鼠體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞（CiPS細(xì)胞），建立起化學(xué)小分子調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的新范式。

　　然而，科研之路并非一帆風(fēng)順。團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，在原理相同的情況下，小鼠實(shí)驗(yàn)用不了多久就能復(fù)制到人身上?！笆聦?shí)上，人的細(xì)胞身份特征非常穩(wěn)定，很難被改變，我們嘗試過很多調(diào)控方法都失敗了，但大家始終堅(jiān)信方向是正確的?！编嚭昕龍F(tuán)隊(duì)成員、北京大學(xué)第三醫(yī)院副研究員王金琳告訴記者。

　　大自然的奇妙之處在于，不同的生命總有相通之處。最終，他們從蠑螈等低等動(dòng)物身上獲得了啟發(fā)——蠑螈的再生能力很強(qiáng)，其肢體被截?cái)嘀螅匀豢梢曰謴?fù)完整的肢體，這為人類細(xì)胞的再生提供了樣板。

　　從小鼠到人，這一步跨越足足走了9年。2022年，團(tuán)隊(duì)成功將“化學(xué)重編程”技術(shù)拓展應(yīng)用于人體多能干細(xì)胞的制備，實(shí)現(xiàn)了利用化學(xué)小分子將人體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞，即人CiPS細(xì)胞。

　　“相比傳統(tǒng)方法，化學(xué)小分子操作簡(jiǎn)便靈活，時(shí)空調(diào)控性強(qiáng)、作用可逆，可以對(duì)細(xì)胞重編程過程進(jìn)行精確操控，且不涉及轉(zhuǎn)基因操作或者破壞胚胎相關(guān)的倫理問題?！编嚭昕硎尽?/p>

　　業(yè)內(nèi)認(rèn)為，化學(xué)重編程方法是繼“細(xì)胞核移植”和“轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)”之后新一代的、由我國(guó)自主研發(fā)的人多潛能干細(xì)胞制備技術(shù)，解決了我國(guó)干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)發(fā)展中底層技術(shù)上的“瓶頸”問題，對(duì)人類健康和現(xiàn)代社會(huì)重大疾病治療具有重大意義。

　　“科學(xué)最大的魅力，就是做一件未曾實(shí)現(xiàn)的事?！痹卩嚭昕霓k公室里，懸掛著一幅愛因斯坦的半身像和一幅人類在月球表面踩下第一個(gè)腳印的照片。在王金琳看來，這是導(dǎo)師勇于突破、追求卓越的最佳寫照。

　　做有價(jià)值的研究，以造福人類為終極目標(biāo)

　　最近，鄧宏魁的郵箱每天都會(huì)涌入數(shù)十封郵件，這些郵件大多來自全球各地飽受糖尿病折磨的患者。他們表達(dá)了加入鄧宏魁研究項(xiàng)目、接受前沿技術(shù)治療的強(qiáng)烈愿望。

　　100多年前，科學(xué)家發(fā)明了胰島素這一革命性藥物用來治療糖尿病，但不能實(shí)現(xiàn)治愈。今年9月，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)和天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次發(fā)表了利用化學(xué)重編程治療1型糖尿病的臨床研究。一位罹患1型糖尿病長(zhǎng)達(dá)11年的患者通過治療已擺脫胰島素注射，目前療效已穩(wěn)定持續(xù)一年以上，初步實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

　　對(duì)此，鄧宏魁形象地比喻道：“一輛車開了10年，部件肯定有損壞，需要更換新零件，人的身體亦是如此。我們的研究就是生產(chǎn)出這些新細(xì)胞，用來修補(bǔ)人體損傷的細(xì)胞?！?/p>

　　鄧宏魁進(jìn)一步介紹，用CiPS技術(shù)治療糖尿病，第一步是將體細(xì)胞如皮膚細(xì)胞提取出來，通過化學(xué)小分子將其重編程為多能干細(xì)胞；第二步是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞定向分化為胰島細(xì)胞；最后將體外制備的胰島細(xì)胞移植到體內(nèi)。去年，經(jīng)國(guó)家衛(wèi)健委正式批準(zhǔn)，這種治療手段開始開展臨床探索性研究。

　　首位接受CiPS技術(shù)治愈糖尿病的患者，其恢復(fù)程度令團(tuán)隊(duì)感到驚喜。今年她耗時(shí)7.5個(gè)小時(shí)成功登頂泰山。為表達(dá)感激之情，她特意送給鄧宏魁一塊泰山敢當(dāng)石，并邀請(qǐng)他下次一起去攀登。

　　對(duì)北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生周正暘來說，每當(dāng)瀏覽到一些求助郵件，他的內(nèi)心便涌起一股強(qiáng)烈的使命感。懷揣著對(duì)再生醫(yī)學(xué)的濃厚興趣，周正暘大二時(shí)就加入了鄧宏魁課題組，“一想到自己做的研究能幫助患者減輕病痛，就覺得渾身充滿干勁”。

　　做有價(jià)值的科研是鄧宏魁一直堅(jiān)持的原則。在王金琳看來，導(dǎo)師做科研從來不是為了追求論文數(shù)量的多少，他有長(zhǎng)遠(yuǎn)的規(guī)劃，以解決實(shí)際問題為導(dǎo)向，以造福人類為終極目標(biāo)。

　　如今，團(tuán)隊(duì)致力用這項(xiàng)技術(shù)制備特定的功能細(xì)胞，用來治療特定的疾病?！澳壳埃@項(xiàng)療法距離在醫(yī)學(xué)上廣泛應(yīng)用還有一段距離，我們正在優(yōu)化第三代重編程技術(shù)，使其更加安全、高效、易操作，力爭(zhēng)成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的底層技術(shù)。”王金琳介紹。

　　像種子一樣不斷生長(zhǎng)

　　多能干細(xì)胞，因其能分化成體內(nèi)幾乎所有的細(xì)胞類型，被科學(xué)家們形象地稱為“種子細(xì)胞”。

　　與“種子細(xì)胞”打了20多年的交道，鄧宏魁認(rèn)為自己也在不斷生長(zhǎng)。“我是一個(gè)特別有激情的人。我覺得人不管到哪個(gè)年齡，都要再生長(zhǎng)，停止生長(zhǎng)就喪失了生命力。這么多年，我的好奇心沒有變、激情沒有變，這些跟年齡無關(guān)，我覺得做科研，這是比較重要的?！?/p>

　　這份激情也在潛移默化地感染著學(xué)生。周正暘發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)師的日常工作精確規(guī)劃到每半小時(shí)；不管多忙，每周組會(huì)都雷打不動(dòng)地參加；半夜參加了國(guó)際線上會(huì)議，白天依然能精神飽滿地準(zhǔn)時(shí)出現(xiàn)在辦公室。“他把微信群取名為‘吾輩之夢(mèng)，不負(fù)韶華’，經(jīng)常在群里鼓勵(lì)大家要盡一切努力做好、做到極致?！敝苷龝f。

　　多學(xué)科交叉是鄧宏魁團(tuán)隊(duì)保持活力的另一大法寶。他們與材料科學(xué)、工程學(xué)領(lǐng)域的專家合作，一起推進(jìn)人工肝裝置的研究；與臨床醫(yī)學(xué)的學(xué)者合作，從實(shí)驗(yàn)室到臨床醫(yī)學(xué)，縮短從科學(xué)研究到臨床應(yīng)用的距離……

　　“學(xué)術(shù)交流非常重要，研究員們需要與其他領(lǐng)域的專家溝通交流，找到潛在的合作機(jī)會(huì)。同時(shí)，這也為他們提供了交流技術(shù)、研究方法、科學(xué)問題以及從不同角度思考和解決問題的機(jī)會(huì)?！睘榱藥椭鷮W(xué)生建立廣泛的知識(shí)體系，鄧宏魁經(jīng)常邀請(qǐng)學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界不同領(lǐng)域的專家作講座。

　　…………

　　“現(xiàn)在是中國(guó)科研的黃金時(shí)代，青年人應(yīng)該去做更有遠(yuǎn)見、更有冒險(xiǎn)精神、對(duì)未來更重要的研究，去追求更有想象力和創(chuàng)造性的工作?！痹卩嚭昕磥?，只有面向未來做研究，才能經(jīng)得起時(shí)間的檢驗(yàn)，才是真正有意義的研究。

《中國(guó)教育報(bào)》2024年12月06日 第01版